Estudio Canvas: Buscando la significatividad estadística a un riesgo elevado.

Desde hace tiempo esperábamos con expectación los resultados del estudio Canvas. Por una parte para comprobar si se evidenciaba algún efecto clase de los iSGLT-2 al volverse al repetir los resultados espectaculares del EMPAREG-OUTCOME con la empaglifozina, y por otra parte para ver si aportaba una luz definitiva sobre el riesgo de amputaciones.

Pues al fin se presentó dicho estudio en la ADA y salió publicado en el NEJM. Vamos a continuación a destripar dicho estudio y ver que nos aporta.

Lo primero que se ha de tener en cuenta es que las finalidades de estos estudios es evaluar la seguridad cardiovascular del fármaco tal como exige la FDA.

 

DISEÑO:

Lo primero que nos llama la atención es que el Programa CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) estuvo compuesto por dos ensayos clínicos aleatorizados (se describe el método de aleatorización) doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) de no inferioridad, en el que pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular (se define) fueron asignados a una rama de tratamiento con canagliflozina (100 mg/día inicialmente y hasta 300 mg/día después de la semana 13) o placebo, añadidos al tratamiento habitual). Es decir, se unen dos estudios independientes,  en uno, para según los autores alcanzar mayor poder estadístico.

Es decir, tenemos la unión de dos estudios independientes, el primero de 4340 pacientes a un seguimiento de mas de 300 semanas, y el segundo de 5812 a un seguimiento de poco mas de 100 semanas…donde se juntan para alcanzar un poder estadístico que no conseguían por separado como se verá mas adelante.

Otra dato a tener en cuenta es que en el grupo Canvas-R se deja a criterio del investigador aumentar la dosis a 300 mg, por lo que al finalizar el estudio tenemos con un porcentaje superior al 70 % de los pacientes con canaglifozina a dosis de 300 mg (mas del 60% al hacer la suma total del programa, frente a no llega el 40% con la dosis de 100).

RESULTADOS

Tal como se menciono con anterioridad, si se miran los resultados en MACE-3, se puede observar que en los dos estudios por separado no obtenemos ventajas, pero si se cumple los objetivos de este tipo de estudios, que es demostrar la no inferioridad a nivel de seguridad cardiovascular. Pero la losa heredada del estudio EMPAREG-OUTCOME donde demostró superioridad con una disminución de eventos cardiovasculares era muy pesada. Así que la única forma de conseguir esa significatividad que se había escapado por los pelos era aumentando el numero de sujetos uniendo los dos estudios, y aquí es donde se logra la magia. Por separado no tienen significatividad, pero juntos si. Hay que tener en cuenta que hay una diferencia de seguimiento de uno respecto al otro de 200 semanas, por lo que pueden perfectamente no haber ocurrido aun los eventos, y que en el canvas-R había un 70% con canaglifozina a dosis máxima (300mg).

También hay que tener en cuenta que de la rigidez de los criterios de inclusión y exclusión y la validez externa de los resultados da idea el hecho de que de los 15.494 pacientes reclutados inicialmente, fueron excluidos por los sucesivos filtros 5.057 (32,64%). Un porcentaje demasiado elevado parece.

Lo mismo ocurre con los eventos por separado: la mortalidad cardiovascular, el IAM no fatal y el stroke-no fatal no tienen diferencia significativa con placebo, pero al realizar el triple MACE si que se logra. Ademas de que resulta especialmente perturbador que sea gracias a la elevación en la curva de stroke-no fatal que se aprecia en las ultimas 20 semanas del estudio.

Lo que si parece claro, al igual que en el EMPAREG-OUTCOME, es los beneficios a nivel de protección renal y la disminución de hospitalización por insuficiencia cardiaca. Aquí si que podría ser que compartieran efecto clase con el resto de iSGLT2, al actuar sobre este tipo de receptores (aunque en menor afinidad), pero recordemos que estos resultados secundarios tienen carácter exploratorio y no son resultados del estudio. Con resultados favorables a la canagliflozina, su objetivo es generar hipótesis que habrán de ser probadas o refutadas en futuros estudios ad hoc, como reconocen los mismos autores en el artículo.

A nivel de resultados, la canglifozina cumple el objetivo de no inferioridad a nivel cardiovascular, pero no alcanza ni por asomo la superioridad y el 38% de disminución de mortalidad cardiovacular que alcanza la empaglifozina, aunque es bien cierto que en esta el 100% de los pacientes eran de prevención secundaria, mientras que en el Canvas no llegan al 70%.

EFECTOS SECUNDARIOS

Otro dato de interés es el elevado número de amputaciones en los pacientes que reciben este tratamiento. Algo mas de lo deseado por el escaso beneficio que aportan en relación con otros fármacos de su misma clase (como la empaglifozina).

Algo similar ocurre con las fracturas. En el estudio de mas tiempo, 300 semanas si que se logra la significación estadística. Lo cual crea una cierta relevancia del inmenso riesgo de fracturas y amputaciones en los pacientes con estos tratamientos.

De hecho si analizamos la relación riesgo-beneficio podemos observar que por cada evento que estamos evitando (por ejemplo por cada hospitalización por fallo cardiaco que evitamos), provocamos una amputación. Demasiado riesgo a mi modo de ver, sobre todo cuando tenemos farmacos de la misma clase que no presentan ese riesgo, ya que en el estudio EMPAREG-OUTCOME de la empaglifozina no se comunicaron un aumento de amputaciones respecto a placebo.

CONCLUSIÓN

En un intento de buscar mas de lo exigido (no inferioridad) se ha realizado un programa (CANVAS) que une dos estudios con diferente línea temporal (300 y 100 semanas) que se suspenden al alcanzar el numero de eventos, donde no se consigue significatividad estadística de superioridad por separado, pero al unirlos aumentando la muestra si que se logra. Aunque ni por asomo reducen la mortalidad cardiovascular. Si que parece apreciarse un ligero efecto clase en cuanto a la protección renal y ingresos por fallo cardiaco, pero con un elevado precio de fracturas y sobre todo amputaciones a proporción beneficio riesgo 1:1.